《制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》(征求意见稿)解读

为了规范并促进我国治疗研究，保证制剂安全、有效和质量可控，在现阶段上已取得的有关生物学知识、临床应用研究进展和细胞产品质量控制技术的基础上，卫生部和国家食品药品监督管理局临床研究和应用规范整顿工作领导小组组织制定了《制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》(以下简称《指导原则》)，经反复研讨修改后已形成征求意见稿，并于2013年3月在全国征求意见。现将有关问题解读如下：

一、背景情况

近年来国内外以为主的细胞治疗研究发展迅速，在治疗退行性疾病、缺血性心脑血管疾病、骨关节疾病、免疫系统疾病及移植物排斥反应、肝硬化、糖尿病等领域已启动了多项临床试验研究。作为新型治疗手段，对制剂的安全有效性需进行全面地研究和评价，制剂质量也直接决定着临床治疗的安全性和有效性。制剂的研发需经过制备、质量控制、临床前研究(体外及体内试验)到临床试验的全过程。然而，我国现阶段尚缺乏制剂质量控制和临床前研究的相关技术指南，难以正确引导和规范制剂的相关研发工作。

二、基本原则

本《指导原则》的起草主要是基于以下几个原则：

1.遵循科学性原则，以风险控制为主要考虑点：在体现科学性方面，本《指导原则》尽可能地整合现阶段生物学、临床治疗研究和细胞质量控制研究的新进展，确保起草的基本思路是建立在对治疗相关风险因素的理解和分析的基础之上。

2.参照细胞治疗及生物制品相关指导原则：在产品的复杂程度上，制剂类似物技术产品，但较之更为复杂。作为细胞产品，其质量要求应基本符合WHO建议的有关生产用细胞基质的质量要求。本《指导原则》主要基于这一指导思想，在具体内容上，主要参考了国家药监局2003版《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》、药典、WHO、欧盟、美国FDA及ICH有关细胞和生物制品研发的相关指导原则及参考文献。

3.体现适用性原则：本《指导原则》是一种适用于各类制剂的指导原则，因此在起草每一章节的内容时，主要考虑各类制剂的共性内容，避免特性内容及过于具体和细化的要求影响了本指导原则的广泛适用性。

4.具有一定的前瞻性：制定本《指导原则》的目的之一是为了稳步推进我国研究向前发展，因此在考虑国内目前研究技术水平及实际情况的基础上，同时着眼于发展，以便使该《指导原则》在未来一段时间内仍具有一定的适用性。

三、主要内容

本《指导原则》共分五个部分，即前言、制剂的质量控制、制剂的临床前研究、名词解释和参考文献。前言部分简要地介绍了及治疗的基本概念、国内外治疗研究的概况、制剂研发的基本程序和原则。第二、三部分是本《指导原则》的主体部分。名词解释是对本《指导原则》中出现较频繁或较难理解的名词给出的中文解释，同时提供了相应的英文对照。参考文献中列出了起草本《指导原则》时所参考的主要文献。

制剂的质量控制方面由4个部分组成。部分是“的采集、分离及(系)的建立”，提出了对细胞供者的要求，总体原则是从源头上确保无病原微生物污染和明显的遗传性致病因素;其次，提出了在制剂制备阶段质量控制的基本要求。第二部分是“细胞制剂的制备”，提出了对培养基、滋养层细胞的质量控制和对制备工艺管理及验证的要求。第三部分是“制剂的检验”，该部分提出了制剂检验的基本原则、质量检验和放行检验的主要内容，以及质量复核要求;第四部分是制剂的质量研究，其主要考虑是，根据学科的不断发展，制剂的研发人员和细胞质量控制研究的专业人员，应不断地扩展对的安全性、有效性及稳定性研究，不断地提高对制剂质量控制的技术能力。

制剂的临床前研究由两部分组成，主要是在临床前研究阶段对制剂的安全性和有效性进行研究和评价。

四、其他需要说明的问题

(一)由于现阶段国内外研究尚处于探索和发展阶段，技术上也不够成熟，而且我国以往缺乏针对制剂的技术指导原则，因此本指导原则暂作为试行文件发布，今后将根据执行情况适时进行进一步修改、充实和完善。

(二)对质量检验和质量研究的不同考虑：制剂质量检验中所列出的内容，主要是基于目前上公认的对制剂质量的基本要求，和目前我国细胞质量专业检验机构能够开展的内容提出的，同时兼顾了科学性和可操作性，因此一般应作为必须完成的检验工作;而制剂质量研究中所列内容，主要是鼓励研发人员和专业质量检验机构针对目前有关质量存在认知上的疑难或是深层次的科学问题进行研究，以建立新的针对的安全性、有效性及稳定性的检验技术，现阶段暂不考虑将其作为常规质量检验内容。